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Ritonavir und CYP3A-Modulation

Ritonavir gilt als einer der stärksten, bislang bekannten Inhibitoren des CYP3A4. Aufgrund von Resultaten verschiedener Studien galt jedoch über eine längere Zeit die Annahme, dass diese CYP3A4-Hemmung bei längerfristiger Verabreichung hoher Ritonavir-Dosen (> 400 mg bid) in eine CYP3A4-Induktion umschlägt. Ist dem wirklich so?

Ritonavir gilt als einer der stärksten, bislang bekannten Inhibitoren des CYP3A4. Aufgrund von Resultaten verschiedener Studien galt jedoch über eine längere Zeit die Annahme, dass diese CYP3A4-Hemmung bei längerfristiger Verabreichung hoher Ritonavir-Dosen (> 400 mg bid) in eine CYP3A4-Induktion umschlägt. Obwohl eine Induktion des CYP3A4 durch Ritonavir in vitro effektiv gezeigt werden konnte, geht man heute davon aus, dass die inaktivierenden Eigenschaften von Ritonavir sowohl in dessen Anwendung als pharmakokinetischer Booster (niedrig dosiert) als auch als antiretrovirales Arzneimittel (hochdosiert) klinisch gegenüber der Enzym-Induktion überwiegen.

Kirby BJ et al. 2011: Complex Drug Interactions of HIV Protease Inhibitors 2: In Vivo Induction and In Vitro to In Vivo Correlation of Induction of Cytochrome P450 1A2, 2B6 and 2C9 by Ritonavir or Nelfinavir.(Fulltext) 

Foisy MM et al. 2008: Induction effects of ritonavir: implications for drug interactions.  

Kharash ED et al. 2008: Mechanism of ritonavir changes in methadone pharmacokinetics and pharmacodynamics: II. Ritonavir effects on CYP3A and P-glycoprotein activities 

Zhou SF 2008: Drugs behave as substrates, inhibitors and inducers of human cytochrome P450 3A4. 

In vitro: Dixit V et al. 2007: Cytochrome P450 enzymes and transporters induced by anti-human immunodeficiency virus protease inhibitors in human hepatocytes: implications for predicting clinical drug interactions. (Fulltext)

Ritonavir und Alprazolam

Exemplarisch für diese paradoxen dualen Eigenschaften von Ritonavir die Kombinaton von Ritonavir (500 mg bid über 10 Tage) mit  einer Einmaldosis Alprazolam (1 mg), bei der es zu einer Verminderung der Cmax von Alprazolam um -16% kam. Demgegenüber steht die Beobachtung, dass es bei gleichzeitiger Verabreichung von Alprazolam und niedrig dosiertem Ritonavir (≤ 200 mg bid) zu signifikanten Anstiegen des Alprazolam-Plasmaspiegels kommt. Während diese Effekte vormals auf die Induktion des CYP3A4 durch längerfristig verabreichtes, hochdosiertes Ritonavir zurückgeführt wurden, werden heute als Hauptmechanismen für diese paradoxe Interaktion weitere, bislang noch nicht vollständig identifizierte Prozesse vermutet.

Greenblatt DJ et al. 2000: Alprazolam-ritonavir interaction: implications for product labeling. 

Greenblatt DJ et al. 1999: Extensive impairment of triazolam and alprazolam clearance by short-term low-dose ritonavir: the clinical dilemma of concurrent inhibition and induction.

Pharmakokinetische Interaktionen mit Ritonavir

Im Allgemeinen demnach muss bei Comedikation von Ritonavir (sowohl als pharmakokinetischer Booster als auch als antiretrovirales Arzneimittel) mit (reinen) CYP3A4-Substraten mit einem relevanten Plasmaspiegelanstieg der CYP3A4-Substrate gerechnet werden. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass zudem weitere Isoenzyme der Cytochrom P450-Superfamilie sowie die  Glukuronidierung in Abhängigkeit von Dosierung und Therapiedauer durch Ritonavir moduliert werden. Besondere Vorsicht ist daher bei Substanzen geboten, welche neben CYP3A4 über weitere Abbauwege metabolisiert werden (Bsp. Ethinylestradiol, Methadon, Voriconazol).

Quellet D et al. 1998: Effect of ritonavir on the pharmacokinetics of ethinyl oestradiol in healthy female volunteers. (Fulltext) 

Gerber JG et al. 2001: Effect of ritonavir/saquinavir on stereoselective pharmacokinetics of methadone: results of AIDS Clinical Trials Group (ACTG) 401.

Liu P et al. 2007: Steady-state pharmacokinetic and safety profiles of voriconazole and ritonavir in healthy male subjects. (Fulltext) 

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